剪接因子SF3A3調(diào)控致癌基因的翻譯水平與癌細(xì)胞干性的保持
mRNA剪接是癌癥發(fā)生過程中十分重要的事件，然而，腫瘤細(xì)胞對剪接體成分的選擇機制目前尚不清楚。在最近一項研究中，來自瑞典路德大學(xué)的Cristian Bellodi教授等人揭示了核心剪接因子SF3A3對于mRNA可變剪接的重要性。在MYC過度激活時，SF3A3水平通過eIF3D調(diào)節(jié)得到提升。該機制進(jìn)一步確保了線粒體相關(guān)調(diào)節(jié)子的mRNA的正確剪接。改變的SF3A3翻譯水平會影響細(xì)胞的代謝重編程和干性特征，從而增加MYC的表達(dá)水平并提高其癌化的潛力。 相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近的《Molecular Cell》雜志上。
(圖片來源：www.cell.com)
為了研究腫瘤發(fā)生早期mRNA剪接過程發(fā)生紊亂背后的分子機制，作者利用慢病毒dox誘導(dǎo)系統(tǒng)研究重要的促癌信號通路的影響，包括RAS，AKT/mTOR以及MYC。高通量轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)果表明，在促癌壓力下，特定剪接因子的水平發(fā)生了明顯的上升。具體而言，作者發(fā)現(xiàn)了63個受多種促癌因子影響而發(fā)生翻譯水平變化的剪接因子。在MYC壓力下，SRSF以及hnRNP家族等因子的翻譯水平發(fā)生明顯上調(diào)。此外，受RAS以及AKT等信號影響也有若干剪接因子的翻譯水平發(fā)生了明顯的上調(diào)。
（圖1，癌基因翻譯重編程與剪接因子網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)）
此前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，癌癥發(fā)生過程中SF3亞基的水平（例如SF3B1）會出現(xiàn)失調(diào)。然而，SFSA3亞基在癌癥發(fā)生中的作用目前并沒有得到揭示。為此，作者探究了pre-mRNA在癌基因表達(dá)方面的貢獻(xiàn)。結(jié)果表明，SF3A3的活性部分抑制會顯著降低細(xì)胞存活能力，此外，SF3A3的敲除并不會影響U2snRNA的水平。由于此前證據(jù)已經(jīng)表明剪接小體核心成分的多種不同功能，作者認(rèn)為SF3A3可能會影響關(guān)鍵的促存活剪接程序。研究結(jié)果表明，MAC信號壓力下ELAVL1與HNRNPC的翻譯水平得到了明顯提升，此外，基因功能組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)大量與線粒體動力學(xué)相關(guān)基因的翻譯水平同樣得到了明顯提升。最后，作者發(fā)現(xiàn)SF3A3介導(dǎo)了線粒體相關(guān)調(diào)節(jié)因子（例如DRP1）的剪接水平，表明SF3A3的翻譯調(diào)控對于確保代謝重編程相關(guān)剪接過程的順利進(jìn)行至關(guān)重要。
（圖2，SF3A3在翻譯階段調(diào)控線粒體相關(guān)基因活性）
除此之外，作者還通過分子水平的研究揭示了5- UTR RNA的莖環(huán)結(jié)構(gòu)對于調(diào)控SF3A3的作用，以及SF3A3翻譯過程的受損會促進(jìn)癌癥發(fā)生過程中細(xì)胞干性的保持以及腫瘤發(fā)生。
