科學(xué)家揭秘細(xì)胞在壓力狀態(tài)下的存活機(jī)制
熱休克能夠立即重編程轉(zhuǎn)錄程序，目前研究人員并不清楚基因和增強(qiáng)子的轉(zhuǎn)錄是否能從壓力中完全恢復(fù)過(guò)來(lái)，以及壓力是否能通過(guò)激發(fā)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)來(lái)幫助建立記憶，并在有絲分裂中持續(xù)存在。日前，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Molecular Cell上題為“Stress-induced transcriptional memory accelerates promoter-proximal pause release and decelerates termination over mitotic divisions”的研究報(bào)告中，來(lái)自瑞典皇家理工學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究識(shí)別出了人類和小鼠細(xì)胞用來(lái)在熱休克過(guò)程中得以生存并恢復(fù)其機(jī)體原始功能的分子機(jī)制，甚至其還能將這種經(jīng)歷壓力的記憶傳遞給子代的細(xì)胞。
圖片來(lái)源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521001751
文章中，研究人員測(cè)定了無(wú)條件細(xì)胞和壓力暴露細(xì)胞子代細(xì)胞中的新生轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)的可及性，通過(guò)在核苷酸分辨率下追蹤全基因組轉(zhuǎn)錄特性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)從壓力中恢復(fù)后，細(xì)胞能夠精確地恢復(fù)RNA聚合酶II（Pol II）在基因體和增強(qiáng)子上的分布，然而，在胚胎成纖維細(xì)胞中，一次熱暴露就能通過(guò)增加啟動(dòng)子近端Pol II的暫停及加速暫停釋放過(guò)程，在子代細(xì)胞中就能啟動(dòng)更快速的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)。在K562人紅白血病細(xì)胞中，重復(fù)的壓力會(huì)使基礎(chǔ)和熱誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄在有絲分裂過(guò)程中得到改善，并會(huì)減緩終止耦合的mRNA前處理過(guò)程，減緩的終止過(guò)程能夠保留染色質(zhì)上的轉(zhuǎn)錄物，并減少Pol II的再度回收。
研究者Anniina Vihervaara指出，本文研究結(jié)果為闡明協(xié)調(diào)細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄過(guò)程的機(jī)制提供了深入的見解，未來(lái)或有望幫助研究人員進(jìn)行更為深入的人類疾病研究。研究人員分析了人類胚胎成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞在42度下受到熱休克時(shí)所表現(xiàn)出的反應(yīng)，通過(guò)利用先進(jìn)的技術(shù)來(lái)追蹤并監(jiān)測(cè)基因及其調(diào)節(jié)區(qū)域的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，研究者發(fā)現(xiàn)，熱休克會(huì)誘發(fā)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集所產(chǎn)生的急性蛋白毒性應(yīng)激反應(yīng)。為了調(diào)整并維持穩(wěn)定性，處于壓力狀態(tài)下的細(xì)胞就需要進(jìn)行蛋白質(zhì)合成并增加分子伴侶的表達(dá)，分子伴侶能夠幫助其它蛋白質(zhì)來(lái)維持正確的構(gòu)象。熱休克反應(yīng)和蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊常常參與到了多種疾病的發(fā)病過(guò)程中，包括癌癥、亨廷頓氏癥和阿爾茲海默病等。
這項(xiàng)研究中，研究人員所使用的小鼠胚胎細(xì)胞對(duì)壓力非常敏感，而且并不能在長(zhǎng)期或反復(fù)的額熱休克中生存，但癌細(xì)胞模型卻變現(xiàn)地更好，其能在多次壓力反應(yīng)中存活并能維持其增殖速率。研究者Vihervaara認(rèn)為，癌細(xì)胞是專業(yè)的幸存者，這一點(diǎn)我們?cè)谘芯恐卸伎吹搅耍欢鼈兪侨绾巫龅竭@一點(diǎn)的呢？熱休克完全改變了細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序，在幾分鐘內(nèi)，細(xì)胞就能切換到生存模式中，包括誘導(dǎo)數(shù)百個(gè)基因的表達(dá)，同時(shí)還會(huì)抑制數(shù)千個(gè)基因的表達(dá)。
圖片來(lái)源：Anniina Vihervaara， et al. Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.03.007
細(xì)胞能通過(guò)暫停基因早期部分的轉(zhuǎn)錄機(jī)器的功能，從而將被抑制功能的基因保留在快速激活狀態(tài)下，一旦壓力得到緩解，細(xì)胞就能通過(guò)允許繼續(xù)轉(zhuǎn)錄在數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)過(guò)來(lái)，同時(shí)還會(huì)回歸到執(zhí)行其細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄程序的過(guò)程中去。此外，研究人員還在研究中觀察到了細(xì)胞是如何將其轉(zhuǎn)錄記憶傳遞給其子代細(xì)胞的，也就是說(shuō)，這些細(xì)胞是從細(xì)胞分裂中萌芽而出。如果親代細(xì)胞經(jīng)歷過(guò)壓力，細(xì)胞中自噬相關(guān)的基因就會(huì)被快速激活，這些基因能幫助細(xì)胞快速去除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，而癌細(xì)胞往往還會(huì)在基因末端來(lái)減緩RNA的加工處理過(guò)程，從而降低蛋白質(zhì)產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)。
文章中，研究人員使用了一種名為“Precision Run-On sequencing”的測(cè)序技術(shù)來(lái)在核苷酸分辨率下監(jiān)測(cè)整個(gè)基因組中的基因和增強(qiáng)子的轉(zhuǎn)錄過(guò)程和進(jìn)展，隨后進(jìn)行了高級(jí)別的數(shù)據(jù)分析。研究人員旨在將這一新技術(shù)引入到生理環(huán)境中，并有望在未來(lái)用于進(jìn)行相關(guān)的醫(yī)學(xué)研究；首先他們需要理解模式細(xì)胞系中轉(zhuǎn)錄重編程發(fā)生的機(jī)制，隨后才能在生理環(huán)境中真正理解這一過(guò)程。
綜上所述，研究者發(fā)現(xiàn)，熱休克誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄記憶或能通過(guò)啟動(dòng)子近端的暫停釋放和轉(zhuǎn)錄終止時(shí)前RNA的加工過(guò)程來(lái)發(fā)揮作用。而且，受壓力細(xì)胞的子代細(xì)胞或能加速質(zhì)控基因的熱誘導(dǎo)過(guò)程
