Nature：細(xì)胞廣泛凋亡體：先天性免疫反應(yīng)研究的新領(lǐng)域
炎性小體（Inflammasomes）是機(jī)體先天性免于防御的重要哨兵，其能感知病原體并誘導(dǎo)感染細(xì)胞發(fā)生死亡；有多種炎性小體感應(yīng)器，其能幫助檢測(cè)并對(duì)特定病原體或損傷相關(guān)的分子模式（PAMP或DAMP）產(chǎn)生反應(yīng)；在機(jī)體感染期間，活的病原體會(huì)誘導(dǎo)多種PAMPs或DAMPs釋放，從而同時(shí)吸引多個(gè)炎性小體傳感器。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“AIM2 forms a complex with pyrin and ZBP1 to drive PANoptosis and host defence”的研究報(bào)告中，來自St. Jude兒童研究醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了感染細(xì)胞中的免疫傳感器是如何組織并啟動(dòng)針對(duì)或病毒和細(xì)菌感染的多方面的先天性免疫反應(yīng)的。
圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03875-8
相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或?yàn)槔斫庋仔孕◇w傳感器和細(xì)胞死亡復(fù)合體在感染過程中發(fā)揮的作用及調(diào)節(jié)性角色提供了新的線索，本文研究還強(qiáng)調(diào)了開發(fā)新型療法的新型治療性靶點(diǎn)，比如治療癌癥和炎性自身免疫性障礙，其往往與異常的炎性小體傳感器激活有關(guān)。炎性小體是一種在受感染細(xì)胞或能感知損傷的細(xì)胞中存在的一種蛋白復(fù)合體，這種復(fù)合體能包括能識(shí)別不同病毒、細(xì)菌和其它病原體或危險(xiǎn)信號(hào)的傳感器，而炎性小體能驅(qū)動(dòng)炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)，這些信號(hào)能激活炎性細(xì)胞死亡通路并消除感染，但卻會(huì)引發(fā)病理性炎癥，此前研究中，研究人員重點(diǎn)關(guān)注了炎性小體是如何單獨(dú)發(fā)揮作用的。
研究者Thirumala-Devi Kanneganti說道，這項(xiàng)最新研究建立在我們識(shí)別炎性小體調(diào)節(jié)機(jī)制的基礎(chǔ)上，同時(shí)我們還強(qiáng)調(diào)了炎性小體和多種細(xì)胞死亡組分是如何在一種名為PANoptosome（細(xì)胞廣泛凋亡體）的巨型蛋白復(fù)合體中一起發(fā)揮作用，從而激活先天性免疫反應(yīng)并釋放PANoptosis的。研究者表示，三種炎性小體傳感器之間的調(diào)節(jié)和分子相互作用，能與細(xì)胞死亡蛋白協(xié)同，并驅(qū)動(dòng)名為PANoptosome的巨型細(xì)胞死亡復(fù)合體的形成，相比調(diào)節(jié)一種類型的炎性程序性細(xì)胞死亡，PANoptosomes能控制三種，即細(xì)胞焦亡（pyroptosis）、細(xì)胞凋亡（apoptosis）和細(xì)胞壞死（necroptosis），其統(tǒng)稱為PANoptosis。
研究者還確定，AIM2炎性小體傳感器是PANoptosome組裝的主要調(diào)節(jié)子，從而就能應(yīng)對(duì)單純皰疹病毒1型和弗朗西斯氏菌屬細(xì)菌的感染，而事實(shí)證明，AIM2對(duì)于幫助小鼠在感染中存活是非常有必要的。這些研究發(fā)現(xiàn)解決了科學(xué)家們?cè)谙忍煨悦庖?、?xì)胞死亡和炎性小體生物學(xué)研究領(lǐng)域的核心問題。2016年，研究人員首次報(bào)道，流感病毒感染能激活所有三種細(xì)胞死亡通路中的分子，科學(xué)家們將這一過程稱之為PANoptosis；此外，研究人員還確定，一種名為ZBP1的先天性免疫傳感器在流感感染的細(xì)胞中能調(diào)節(jié)PANoptosis，該研究還為PANoptosis研究領(lǐng)域的發(fā)展奠定了重要基礎(chǔ)。
如今，研究人員識(shí)別出AIM2或能作為新型PANoptosome的主要調(diào)節(jié)子，研究者使用免疫沉淀技術(shù)、顯微鏡和其它技術(shù)揭示，AIM2、其它的炎性小體傳感器Pyrin和ZBP1以及細(xì)胞死亡分子或許是AIM2-PANoptosome的一部分結(jié)構(gòu)，而PANoptosome推動(dòng)了炎癥細(xì)胞的死亡。研究者Lee說道，這或許是一項(xiàng)關(guān)鍵的證據(jù)表明，炎性小體傳感器和來自多個(gè)細(xì)胞死亡通路的分子在一個(gè)相同的復(fù)合體中，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了在活體病原體感染期間PANoptosome在保護(hù)宿主機(jī)體健康上扮演的關(guān)鍵角色。
弗朗西斯氏菌屬novicida菌誘導(dǎo)AIM2, Pyrin, ZBP1所介導(dǎo)的caspase-1激活、細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞死亡。
圖片來源：Lee, S., et al. Nature (2021).doi：10.1038/s41586-021-03875-8
活的病原體能向免疫系統(tǒng)廣播其存在，這有助于解釋為什么感染會(huì)誘發(fā)PANoptosome的組裝以及更強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，病原體也能攜帶防止特定細(xì)胞死亡通路激活的特殊蛋白；PANoptosis則能提供一種免疫系統(tǒng)的變通方法來保護(hù)宿主。研究者Kanneganti說道，我們假設(shè)，盡管涉及的傳感器可能有所不同，但大多數(shù)感染都會(huì)誘導(dǎo)這些稱之為PANoptosomes的特定先天性免疫復(fù)合體的形成，從而釋放炎性細(xì)胞死亡，即PANoptosis過程。
綜上，本文研究結(jié)果推動(dòng)了科學(xué)家們對(duì)這些分子在先天性免疫和炎性細(xì)胞死亡過程中是如何發(fā)揮作用的，從而也揭示了治療AIM2-， ZBP1-和pyrin所介導(dǎo)疾病的新型治療性靶點(diǎn)
